心肌纤维化是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚
、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。该病理变化是临床多种心血管疾病发展到终末阶段的必然过程
，是心脏结构重构的主要表现。目前认为其与心律失常、心功能障碍甚至心原性猝死密切相关
。研究已证实心肌纤维化与心房颤动、室性心动过速、心室颤动的发生密切相关

。心肌纤维化导致心肌细胞之间正常结构被增多的Ⅰ型和Ⅲ型胶原打乱
，缝隙连接蛋白由正常的端–端连接变为侧–侧连接

，分布紊乱，进而引起心脏电传导功能障碍。另外
，间质胶原的聚集和肌成纤维细胞增殖又促进提高自律性和早期后除极（EAD）引起的触发活动。抗纤维化治疗有望成为治疗心律失常的新型手段。

成纤维细胞可以合成并分泌多种的生物活性分子


，如细胞因子、生长因子和活性肽
，包括TGF–β
、IL–6、肿瘤坏死因子（TNF–α）

、AngⅡ
、ET–1和B型利钠肽。已经证实，其中TGF–β、TNF–α、IL–6等因子参与了心肌纤维化的过程
。TGF–β是心肌纤维化过程中处于核心位置，单纯过表达的TGF–β转基因小鼠本身存在纤维化

。TNF–α通过TGF–β调节ECM的表达
。IL–6通过TGF–β/Smad3导致肌成纤维细胞和Ⅰ型胶原蛋白的增多。另外
，成纤维细胞还产生ECM的主要调控蛋白—具有降解ECM蛋白作用的基质金属蛋白酶（MMP）和其抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）
。MMP和TIMP之间的平衡是维持ECM动态平衡的重要因素。MMP是降解ECM蛋白的主要蛋白酶。已发现MMP有26个亚型
，其中下列亚型参与了心肌纤维化，即MMP1、MMP3
、MMP8
、MMP13、MMP2
、MMP9、MMP12
、MMP28和膜型基质金属蛋白酶（MT1–MMP/MMP14）

。MMP1降解Ⅰ、Ⅱ
、Ⅲ型胶原蛋白和基底膜蛋白
，MMP2和MMP9降解Ⅰ

、Ⅳ、Ⅴ型胶原蛋白。TIMP是抑制MMP作用，抑制ECM降解的酶类。TIMP有4种亚型
，健康心脏中含有TIMP2
、TIMP3和TIMP4
，而TIMP1在健康心脏中表达量很低，在疾病心脏中表达量较高。MMP不仅在基质降解中发挥作用
，而且也调节胶原蛋白的合成。正常的胶原蛋白被升高的MMP降解并被缺乏连接结构的纤维状间质取代，导致纤维化增加
。不同的刺激物，包括氧自由基，都能激活MMP从而增加纤维化的发生。同样

，下调TIMP也会导致纤维化增强。研究发现慢性心力衰竭而无心房颤动的患者心脏房室的胶原成分、MMP和TIMP有明显的改变。研究证实TIMP可抑制慢性心力衰竭小鼠模型中心房纤维化
。这些研究提示MMP和TIMP成为心房纤维化潜在的治疗靶位点。成纤维细胞生成的生物活性分子也可以影响MMP和TIMP。TNFα和IL–1β诱导转录的MMP、TIMP1及TIMP2。B型利钠肽诱导成纤维细胞表达MMP1、MMP2、MMP3

、MMP14和TIMP2。

j6国际已经掌握了成年大鼠心脏成纤维细胞的离体培养模型
：以组织块消化法分离细胞
，以差数贴壁法去除其他细胞
；刚消化分离下来的细胞呈亮球形，轮廓清晰，单个或聚集成细胞团。接种30分钟后即有大量细胞贴壁
，1-2小时后大多数贴壁细胞已伸展呈梭形；1-2天后细胞散在生长
，呈细长梭形或多角形，胞核清晰。4-5天后可生长成细胞单层，漩涡状排列或纵横交错
，如下图所示
。

目的：阐明阿伐他丁对SHR（自发性高血压大鼠）的心肌纤维细胞胶原降解和逆转心肌纤维化的分子生物学机制
结论
：阿伐他丁参与了心脏间质降解的调节，防止原发性高血压心肌纤维化和逆转左室肥厚的发生和发展
路线：